Удалось подавить работу гена, участвующего в развитии деменции и амиотрофического склероза

Используя короткую синтетическую цепочку химически модифицированных нуклеотидов, разработанных в Институте РНК-терапии Медицинской школы Умасс Чан, Роберт Браун-младший, доктор философии, доктор медицины, Джонатан Уоттс, доктор философии, и его коллеги продемонстрировали способность подавлять мутантные формы гена ALS, известного как C9ORF72, в экспериментальном исследовании на одном пациенте. 

Ген C9ORF72 является наиболее распространенной причиной семейного бокового амиотрофического склероза (БАС) и семейной фронтотемпоральной деменции (ФТД). Результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine, могут стать катализатором исследований в области лечения ALS, FTD и других нейродегенеративных заболеваний.

Терапия с использованием антисмыслового олигонуклеотида (ASO), вводимого в спинномозговой канал, привела к значительному снижению содержания нейротоксинов, связанных с ALS, известных как белки с дипептидными повторами (DPR), в спинномозговой жидкости испытуемых. 

В ходе испытания функциональная оценка ALS и другие показатели воздействия были в основном стабильными или немного улучшились. У пациента, который до лечения испытывал слабость в ногах и стопах, не было неврологических или медицинских побочных эффектов от лечения.



Антисмысловые олигонуклеотиды - это короткие, синтетические, одноцепочечные олигонуклеотиды, которые могут изменять РНК и снижать, восстанавливать или изменять экспрессию белка.

Привлекательность разработки антисмыслового олигонуклеотида для лечения ALS и других нейродегенеративных заболеваний заключается в его простоте, считает доктор Уоттс, доцент кафедры РНК-терапии и соавтор исследования в Nature Medicine. "АСО - это, по сути, анти-мессенджерные РНК-агенты.

Используя генетическую последовательность, на которую вы хотите нацелиться, вы можете разработать антисмысловую олигонуклеотидную последовательность, которая связывается с этой мРНК, так что мутантный белок никогда не будет создан", - объясняет Уоттс.


Устраняя вызывающий болезнь белок из клетки, ученые считают, что эта стратегия может потенциально остановить и даже обратить вспять прогрессирование болезни. На сегодняшний день четыре метода лечения с помощью ASO получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. Три из них предназначены для лечения мышечной дистрофии Дюшенна и один - для лечения спинальной мышечной атрофии.

Мутации в гене C9ORF72, на который направлено исследование Nature Medicine, являются причиной 40 процентов семейных случаев ALS, а также около 10 процентов несемейных случаев. Эти мутации также вызывают около 25 процентов семейных случаев FTD.

У пациентов с ALS с мутацией C9ORF72 в генетической последовательности C9ORF72 имеется аномально длинный повторяющийся шаблон шестибуквенной строки нуклеотидов - GGGGCC. У человека без мутации таких повторов обычно менее 20-30. Но у людей с мутацией этот повтор может встречаться сотни раз. Эта повторяющаяся последовательность мешает нормальной экспрессии белка, производимого C9ORF72, и дополнительно производит нейротоксины, известные как белки дипептидного репата.


Для этого Уоттс и Браун выбрали две конкретные изоформы гена C9ORF72, которые генерируют токсичные DPR, и определили несколько ASO, которые снижают уровень DPR. После того, как ASO были определены, Уоттс модифицировал основу ASO, чтобы повысить его безопасность, распределение и стабильность в головном и спинном мозге.

Уоттс определил комбинации различных фосфатов и сахаров, которые позволяют эффективно и безопасно поглощать ASO клетками. Мы использовали "голый" олигонуклеотид", - сказал Уоттс. "Поскольку используемая нами схема химической модификации не требует средства доставки, мы можем просто ввести ASO в спинномозговую жидкость".