Мутация при болезни Паркинсона приводит к неправильной локализации железа в мозге

Распространенная генная мутация при болезни Паркинсона приводит к неправильной локализации железа в активированной микроглии, говорится в новом исследовании Марка Куксона из Национального института старения и его коллег, опубликованном 16 декабря в журнале с открытым доступом PLOS Biology. Полученные результаты могут помочь объяснить накопление токсичного железа в пораженных участках мозга при этом заболевании и создать основу для разработки терапии, направленной на устранение дефекта транспортировки железа.

Мутации в гене LRRK2 составляют около 5% всех случаев семейной болезни Паркинсона и около 1% случаев несемейной болезни. LRRK2 является киназой - ферментом, который регулирует другие белки путем присоединения фосфатной группы, а мутации, вызывающие заболевания, как известно, повышают киназную активность фермента.

Одна из мишеней, которую регулирует LRRK2, называется Rab8a - белок, который, наряду со многими другими белками семейства Rab, помогает контролировать движение или "трафик" широкого спектра клеточных везикул (мембранно-связанных субклеточных компартментов). Одной из задач Rab8a является регулирование импорта железа в клетку через рецептор трансферрина, а также помощь в возвращении рецептора обратно в мембрану после высвобождения трансферрина и переносимого им железа.

Чтобы понять, как мутации LRRK2, встречающиеся при болезни Паркинсона, могут влиять на этот процесс, авторы сначала визуализировали движение Rab8a в астроцитах мыши, содержащих LRRK2 с патогенной мутацией. Они обнаружили, что мутантный белок отвечает за перенаправление Rab8a от его нормального местоположения в эндоцитарном отделе рециркуляции и его секвестрирование в поврежденных лизосомах.

Эта неправильная локализация Rab8a имела четкое влияние на рецептор трансферрина: в клетках, содержащих нормальный LRRK2, рецептор трансферрина был распределен между несколькими типами везикул. Однако в клетках, содержащих мутант болезни Паркинсона LRRK2, рецептор трансферрина и его железо вместо этого группировались в тех же поврежденных лизосомах, где были обнаружены Rab8a и мутант LRRK2.

Такая же неправильная локализация Rab8a и рецепторов трансферрина наблюдалась в активированной микроглии, полученной из клеток человека, несущих патогенную мутацию LRRK2. Микроглия является ключевым фактором воспаления в мозге. Наконец, когда мыши, несущие ту же мутацию болезни Паркинсона, подвергались воздействию провоспалительного триггера, железо накапливалось в микроглии в стриатуме - области мозга, которая контролирует движение и является одной из наиболее заметных частей мозга, пораженных при болезни Паркинсона.