Выявлены мутации в ДНК, влияющие на устойчивость раковых клеток и опухолей к лекарствам

Точная терапия меланомы и других видов рака повысила выживаемость пациентов, но опухоли часто перестают реагировать на лекарства, и последние исследования указывают на изменения в ДНК - как внутри, так и вне хромосом - как на движущий фактор в генезисе опухоли, а также в устойчивости к лечению.

Для изучения мутаций в ключевом генетическом пути, способствующем развитию рака, исследователи Комплексного онкологического центра имени Джонсона при Университете Калифорнии возглавили разработку модели меланомы с лекарственной устойчивостью, что позволило им изучить структуры и динамику, приводящие к внутрихромосомным и внехромосомным изменениям, которые поддерживают устойчивость раковых клеток. 

Модель позволила ученым экспериментально манипулировать режимами дозирования лекарств и наблюдать за реакциями, связанными с резистентностью, что, возможно, приведет к разработке терапевтических подходов, которые позволят продлить эффективность лечения.


На мутации BRAF, относительно часто встречающиеся при раке щитовидной железы и меланоме, направлены такие препараты, как вемурафениб и дабрафениб, а также другие ингибиторы MAPK-пути. Однако резистентность часто возникает в результате реактивации этого пути, активации другого пути или обоих. Одним из механизмов реактивации MAPK-пути, часто наблюдаемым в меланоме, является приобретение амплификации BRAF.

Сегмент хромосомной ДНК, подвергающийся амплификации, известный как ампликон, может привести к сверхэкспрессии генов, способствующих развитию рака, и генов, мешающих целевой терапии. Однако, в отличие от ДНК в нормальных человеческих клетках, эта ДНК может быть отделена от хромосом и, таким образом, более свободно плавать в ядре. Этот тип ампликонов известен как экстрахромосомная ДНК (экДНК), первоначально называемая двойными минутами (ДМ) из-за того, как они выглядят под микроскопом.

Со временем эти ампликоны могут реинтегрироваться в другую хромосому, и эти участки интеграции известны как гомогенно окрашенные области (HSR), поскольку они содержат длинные участки копий ампликонов, выстроенных в ряд.

Обе эти формы фокальной амплификации, как известно, способствуют развитию рака и устойчивости к лекарствам, а переключение между режимами DM и HSR является примером того, как раковые клетки могут эволюционировать, или проявлять "пластичность". Хотя впервые они были замечены более 60 лет назад, только в последние несколько лет технологические достижения позволили полностью раскрыть их структуру, организацию и роль в эволюции опухолей.


Исследование показало, что каждая форма ДНК обеспечивает опухолевым клеткам различные преимущества, например, в ответ на изменение терапевтических условий.

Например, когда клетки подвергаются постоянному, стабильному лечению дозой лекарства, внутрихромосомные HSR оказываются "более приспособленными", чем их внехромосомные аналоги, для стимулирования роста рака, что подтверждает эволюцию от DM к HSR в этих условиях. Однако нестационарная или осциллирующая доза препарата создает преимущество, поскольку число копий ампликонов не привязано к хромосомам, и поэтому клетки, несущие DM, сохраняются.

Среди других важных результатов, исследовательская группа зафиксировала, что хотя клетки меланомы могут стать устойчивыми к препаратам, ингибирующим сигнальные пути, лечение этими препаратами, по-видимому, делает их уязвимыми к другой форме лечения.

При ингибировании MAPK клетки меланомы переносят свою основную программу выработки энергии с гликолиза, или метаболизма глюкозы, на митохондриальные пути, в которых дыхание и производство энергии происходит внутри клеток. Это приводит к повышенному производству реактивного окислительного стресса в обработанных клетках.

Это позволило выяснить, что клетки, подвергшиеся окислительному стрессу, уязвимы к новому классу лекарств, так называемых проферроптотических препаратов, которые вызывают опосредованную окисленными липидами запрограммированную гибель клеток.