medicalxpress: ингибитор HL-3-68 подавляет размножение SARS-CoV-2

Технология виртуальной реальности (VR) позволяет ученым создавать 3D-модели объекта, а затем виртуально заходить "внутрь" и осматривать его, чтобы лучше понять его структуру и функции.

Исследователи из Окриджской национальной лаборатории и Министерства энергетики использовали для изучения вируса SARS-CoV-2 виртуальную реальность. Команда использовала нейтроны и рентгеновские лучи для картирования части внутренней структуры коронавируса, чтобы создать точную 3D-модель. В частности, ученые нанесли на карту фермент, участвующий в репликации вируса, к которому они добавили предварительную молекулу, обнаруженную с помощью высокоскоростного компьютерного скрининга.

Используя виртуальную реальность для просмотра модели фермента, ученые виртуально конструировали различные малые молекулы, изменяя их структуры, чтобы проверить, смогут ли вновь разработанные соединения прикрепиться к ключевому участку на поверхности фермента Mpro. Достаточно сильное связывание может ингибировать, или блокировать, работу фермента, что жизненно важно для остановки размножения вируса у пациентов с COVID-19.

Чтобы определить влияние конкретных химических модификаций на то, насколько прочно 19 кандидатов в ингибиторы связываются с ферментом Mpro, команда синтезировала каждую молекулу ингибитора и измерила силу их связывания. Чем сильнее связывание, тем эффективнее ингибитор блокирует работу фермента и репликацию вируса.

Один из испытанных ингибиторов, обозначенный HL-3-68, продемонстрировал превосходную способность связываться с Mpro и подавлять его работу по сравнению с другими испытуемыми. Подробности исследования под названием "Структурные, электронные и электростатические детерминанты связывания ингибиторов с подсайтами S1 и S2 главной протеазы SARS-CoV-2" опубликованы в Journal of Medicinal Chemistry.


Исследование также пролило свет на способность фермента Mpro изменять свою форму и менять свой электрический заряд с положительного на отрицательный или с отрицательного на положительный в зависимости от размера и структуры молекулы ингибитора, с которой он связывается. Эти особенности важно понимать при разработке эффективной молекулы ингибитора.

Следующие шаги исследователей ORNL включают тестирование химических модификаций ингибитора HL-3-68, чтобы определить, смогут ли новые разработанные соединения связываться еще лучше, чем HL-3-68, чтобы более эффективно ингибировать фермент Mpro и в конечном итоге предотвратить репликацию коронавируса.