Исследование: клетки колоректального рака активируют защитный барьер в ответ на химиотерапию

Препараты, которые обычно используются в качестве первой линии лечения колоректального рака, вызывают в опухолевых клетках избыточное выделение белков, известных как муцины, согласно новому исследованию, опубликованному сегодня в журнале eLife. Эти белки изменяют слизистый слой, образуя физический барьер, который не позволяет лекарствам достичь намеченной цели.

Используя методы генетических манипуляций и химических ингибиторов, группа исследователей смогла экспериментально регулировать секрецию муцинов в линиях раковых клеток и органоидах, полученных от пациентов, что открывает путь к разработке будущих методов лечения, которые могут быть использованы наряду с химиотерапией для борьбы с устойчивыми к лекарствам формами колоректального рака. Эксперименты также выявили новые потенциальные биомаркеры для прогнозирования заболевания.

Исследователи изучали муцины - тяжелые, покрытые сахаром белки, которые выделяются специализированными клетками в оболочках глаз, носа, дыхательных путей и пищеварительного тракта, включая толстую кишку.

В среднем человек выделяет до литра муцинов в день. Муцины обладают гелеобразующими свойствами и смешиваются с другими биологическими веществами, образуя слизь - густую жидкость, которая действует как смазка, предотвращая обезвоживание тканей, а также образуя барьер для защиты клеток от патогенов и других внешних факторов.

Колоректальный рак возникает, когда опухоли развиваются в толстой или прямой кишке. Аденокарциномы - наиболее распространенный тип колоректального рака, часто растущий из клеток, составляющих слизистую оболочку ткани.

Исследователи изучали, может ли сверхэкспрессия муцинов создавать барьер для лекарств, достигающих опухолевых клеток. Эксперименты с флуороурацилом и иринотеканом, двумя препаратами, применяемыми в комбинации в качестве первой линии лечения колоректального рака, показали, что раковые клетки реагируют на лечение выделением большого количества муцина.


Исследователи изучали различные способы блокирования секреции муцина, чтобы сделать опухолевые клетки более чувствительными к лекарствам. Сначала они попытались генетически манипулировать уровнем белка KChIP3, который, как ранее показала исследовательская группа доктора Малхотры, регулирует секрецию муцина.

Они обнаружили, что клетки колоректального рака, лишенные KChIP3, были в четыре раза более устойчивы к лекарствам по сравнению с клетками с нормальным уровнем KChIP3. Напротив, клетки с уровнем KChIP3 выше нормы были в десять раз более чувствительны к химиотерапевтическим препаратам.

Доктор Ллуис Эспиноса, координатор отдела молекулярных механизмов рака и стволовых клеток в Медицинском исследовательском институте Hospital del Mar (IMIM), научный сотрудник CIBER Cancer (CIBERONC) и соавтор исследования, сказала следующее:


Затем авторы исследования оценили потенциал KChIP3 в качестве биомаркера для прогноза колоректального рака. Изучив общедоступные наборы данных о развитии пациентов с колоректальным раком, они обнаружили, что высокий уровень KChIP3 указывает на более длительный период выживаемости без болезни - продолжительность времени после окончания первичного лечения рака, в течение которого пациент выживает без каких-либо признаков или симптомов этого рака.

Исследователи изучили другие методы блокирования секреции муцина, не прибегая к генетическим манипуляциям, например, использование химических ингибиторов. Предыдущая работа исследовательской группы Вивека Малхотры показала, что ингибиторы, блокирующие функцию натриевых и кальциевых каналов, известные как блокаторы NCX, также подавляют секрецию муцинов.

Для своих экспериментов исследователи выбрали блокатор NCX, известный как SN-6, который ранее изучался на предмет его потенциала в лечении сердечных аритмий. Они протестировали SN-6 в органоидах, полученных от пациентов, и обнаружили, что он делает клетки колоректального рака в 40 раз более чувствительными к химиотерапевтическим препаратам.