Изучено влияние ключевого компонента циркадных ритмов на развитие сердечных заболеваний
Нарушение циркадных ритмов, которые изменяются естественным образом в течение 24-часового цикла, было связано с сердечными заболеваниями, но неясно, как это приводит к развитию заболевания. Исследовательская группа из Медицинского колледжа Бэйлора и сотрудничающих учреждений изучала функцию белка Rev-erbα/β, ключевого компонента циркадных часов, на развитие сердечных заболеваний на животных моделях и у пациентов.
Команда сообщает в журнале Circulation, что Rev-erbα/β в кардиомиоцитах опосредует нормальный метаболический ритм, который позволяет клеткам предпочитать липиды в качестве источника энергии во время покоя животного, дневного времени для мышей. Удаление Rev-erbα/β нарушает этот ритм, снижает способность кардиомиоцитов использовать липиды в период покоя и приводит к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии и летальной сердечной недостаточности.
"Мы изучили, как ген Rev-erbα/β влияет на метаболизм сердца, специально отключив его в кардиомиоцитах мыши", - сказал соавтор исследования доктор Чжэн Сунь, доцент медицины, профессор кафедры эндокринологии, диабета и метаболизма, а также молекулярной и клеточной биологии в Бэйлоре. "Отсутствие этого гена привело к прогрессирующему повреждению сердца, которое привело к сердечной недостаточности"
Чтобы узнать, как Rev-erbα/β опосредует свои эффекты, команда проанализировала экспрессию генов и белков, а также комплексную панель метаболитов и липидов, как во время бодрствования, так и во время сна. Они обнаружили, что ген Rev-erbα/β высоко экспрессируется только во время сна, и его активность связана с метаболизмом жиров и сахара.
"Сердце по-разному реагирует на различные источники энергии в зависимости от времени суток", - объясняет соавтор исследования доктор Лилей Чжан, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека, а также молекулярной физиологии и биофизики в Бэйлоре. "В фазе покоя, которая у людей наступает ночью, а у мышей - днем, сердце использует жирные кислоты, высвобождающиеся из жиров, в качестве основного источника энергии. В активной фазе, которая у людей протекает днем, а у мышей - ночью, сердце обладает определенной устойчивостью к пищевым углеводам. Мы обнаружили, что без Rev-erbα/β сердце имеет метаболические дефекты, которые ограничивают использование жирных кислот в состоянии покоя, а в активной фазе происходит чрезмерное потребление сахара"
"Мы подозревали, что когда нокаутные сердца с Rev-erbα/β не могут эффективно сжигать жирные кислоты в фазе покоя, то у них не хватает энергии, чтобы биться. Этот дефицит энергии, вероятно, привел бы к изменениям в сердце, которые привели бы к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии", - сказал Сун, сотрудник Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи определили, улучшит ли состояние восстановление дефекта в использовании жирных кислот.
"Мы знаем, что потребление жирных кислот может контролироваться липидчувствительными метаболическими путями. Мы предположили, что если кормить нокаутных мышей Rev-erbα/β большим количеством липидов, возможно, липид-чувствительные пути будут активированы, преодолеют дефект, и, следовательно, сердце сможет получать энергию из липидов", - пояснил Сун.
Исследователи кормили мышей с нокаутом Rev-erbα/β одной из двух диет с высоким содержанием жиров. Одна диета была в основном с высоким содержанием жиров. Другая диета была с высоким содержанием жиров и сахарозы, что напоминает человеческий рацион, который способствует ожирению и резистентности к инсулину. "Диета с высоким содержанием жиров и сахарозы частично уменьшила дефекты сердца, а диета с высоким содержанием жиров - нет", - сказал Сун.
"Эти результаты подтверждают, что метаболический дефект, который не позволяет клеткам сердца использовать жирные кислоты в качестве топлива, является причиной большинства сердечных дисфункций, которые мы наблюдаем у нокаутных мышей Rev-erbα/β. Важно отметить, что мы также показали, что исправление метаболического дефекта может помочь улучшить состояние", - сказал Чжан.
Эти результаты подчеркивают важность хронотерапии - планирования приема лекарств в соответствии с циркадным ритмом - не только в данном исследовании, но и для многих других лекарств.
Сейчас читают новости общества
- Описан механизм влияния генетических дефектов на спектр развития зрения
- Бессонница может повысить риск развития диабета 2 типа
- Низкий уровень мышечной массы/веса повышает риск переломов у пожилых мужчин
- Лечение болезни Альцгеймера
- Обнаружены новые генетические факторы риска развития аритмии
Статьи на тему
Добавить