JBC: для лечения меланомы усовершенствовали Т-клетки и терапию CAR-T

Иммунотерапия, которая использует возможности иммунной системы организма для борьбы с болезнями, набирает огромные обороты в лечении рака. Главным среди иммунотерапевтических методов лечения рака является метод, известный как CAR-T, или терапия химерными антигенными рецепторами Т-клеток. CAR-T терапия имела большой успех в лечении рака крови, такого как лейкемия, особенно у детей и взрослых до 40 лет. Но использование этой терапии для борьбы с твердыми опухолями, включая рак кожи, оказалось гораздо сложнее.

Юрий Сыкулев является профессором микробиологии и иммунологии и медицинской онкологии в Университете Томаса Джефферсона. Он вместе со своими коллегами из Онкологического центра Сидни Киммела выяснили, что для эффективного уничтожения клеток меланомы CAR-T-клеткам требуется обилие антигенов - молекул, связанных с раком, которые сверхэкспрессируются на клетках-мишенях. Полученные результаты могут привести к созданию более эффективных иммунотерапий для лечения твердых опухолей. Статья с результатами исследования была опубликована в издании Journal of Biological Chemistry.


Терапия CAR-T основывается на работе Т-клеток, которые играют важнейшую роль в обеспечении ответа иммунной системы на инфекцию, включая уничтожение инфицированных клеток. CAR-T-клетки - это модифицированные Т-клетки, на поверхности клеток которых находятся фрагменты синтетических антител. Эти фрагменты антител позволяют CAR-T-клеткам распознавать специфические белки опухолевых клеток и прикрепляться к ним.

Чтобы создать CAR-T-клетки для терапии, исследователи выделяют Т-клетки от пациента и модифицируют их таким образом, чтобы они были нацелены на онкологию. Затем они выращивают миллионы этих модифицированных клеток в лаборатории и вводят их пациенту. CAR-T-клетки продолжают размножаться в организме пациента, и если все идет по плану, они распознают и уничтожают опухоли, содержащие целевой антиген.

Хотя терапия CAR-T-клетками очень хорошо зарекомендовала себя у пациентов с раком крови, она не была столь успешной при лечении твердых опухолей, включая рак кожи, такой как меланома, пятый по распространенности вид рака в США и самый смертельный вид рака кожи. Для этого были созданы CAR-T клетки, распознающие антиген на клетках меланомы под названием высокомолекулярный антиген, ассоциированный с меланомой (HMW-MAA). Клетки меланомы экспрессируют различное количество HMW-MAA на своей клеточной поверхности.

Ученые оценили способность CAR-T убивать клетки меланомы, а также выяснили, что CAR-T клетки эффективно уничтожают клетки меланомы с высоким уровнем HMW-MAA, но не клетки с более низким уровнем антигена. Затем была проверена эффективность терапии с использованием TCR-T клеток, использующие Т-клетки, созданные для экспрессии специфического Т-клеточного рецептора. Клеточная терапия TCR-T работает так же, как и CAR-T терапия, но распознает молекулы-мишени, отличные от HMW-MAA.

Когда исследователи обработали клетки меланомы клетками TCR-T, они обнаружили, что лечение легко убивало опухолевые клетки даже в клеточных линиях меланомы, которые экспрессировали гораздо меньше целевых молекул, когнитивных пептидных лигандов-MHC, чем HMW-MAA антигенов, необходимых для распознавания CAR-T.

Сравнение показало, что TCR-T превосходит CAR-T терапию при меланоме. "Оказывается, CAR-T клетки не так хорошо убивают клетки опухоли-мишени, как TCR-T клетки, - говорит д-р Сыкулев. Эта разница может помочь сделать иммунотерапию более эффективной в лечении солидных раковых опухолей, таких как меланома".