Science Translational Medicine: мутации титина могут приводить к болезням сердца

Ученые из Penn Medicine добились значительного прогресса в понимании биологии распространенного, загадочного и часто смертельного заболевания сердца - дилатационной кардиомиопатии (ДКМ), которая характеризуется увеличением сердца и прогрессирующим снижением его функции по причинам, не связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. По оценкам, ДКМ страдают по меньшей мере сотни тысяч людей в США. Самая большая из известных причин, составляющая примерно 10-20 процентов случаев, связана с мутацией гена, который кодирует ключевой белок сердечной мышцы под названием титин.

Как мутации титина приводят к ДКМ, остается загадкой. Результаты были опубликованы в журнале Science Translational Medicine. Ученые выяснили, что мутации титина у пациентов с ДКМ приводят к двум ключевым нарушениям в клетках сердечной мышцы: дефициту титина нормальной длины и накоплению мутантных, усеченных фрагментов титина, что указывает на возможность того, что обе эти аномалии приводят к дисфункции сердца при ДКМ.


Существует острая потребность в специфическом лечении ДКМ, поскольку это заболевание является одновременно распространенным и смертельно опасным. Оно часто приводит к сердечной недостаточности в течение нескольких лет, и только около половины пациентов с ДКМ живут пять лет после постановки диагноза. Многие из тех, кто выживает, получают трансплантацию сердца.

Однако разработка эффективной терапии является настоящей проблемой, учитывая недостаточное понимание биологии, лежащей в основе ДКМ. Беременность, употребление алкоголя и других рекреационных наркотиков, некоторые виды инфекций и генные мутации - все они были связаны с ДКМ, и есть намеки на то, что во многих случаях сочетание факторов вызывает это заболевание, но точные причины в большинстве отдельных случаев остаются неясными. Даже механизм, с помощью которого мутации гена титина вызывают ДКМ, остается неясным.

Мутации титина, которые часто связаны с ДКМ, находятся в титин-кодирующем гене TTN и называются усеченно-укороченными вариантами TTN, или TTNtvs. Большинство генов в нашем геноме наследуются в паре: одна копия от матери и одна от отца, и у пациентов с ДКМ с TTNtvs обычно есть одна нормальная копия TTN в дополнение к аномальной копии. Исследователи изучили 184 сердца, взятых у пациентов с ДКМ во время трансплантации.

Исследователи обнаружили TTNtvs в 22 сердцах и с помощью инновационного набора методов обнаружили большое количество усеченных фрагментов титина, хотя предыдущие исследования TTNtv сердец их не обнаружили. Это открытие вновь открывает возможность того, что эти фрагменты способствуют развитию ДКМ, повреждая клетки сердечной мышцы.

Еще одним новым открытием стало то, что уровень нормального титина был примерно на 30% ниже в сердечной мышце, содержащей TTNtv, что позволяет предположить, что дефицит нормального титина также может способствовать развитию заболевания.