Мутации в некодирующей ДНК защищают мозг от бокового амиотрофического склероза

Генетические мутации, связанные с каким-либо заболеванием, часто являются плохими новостями. Например, мутации в более чем 25 генах связаны с боковым амиотрофическим склерозом, или ALS, и все они повышают риск развития этого неизлечимого заболевания. Теперь исследовательская группа под руководством профессора Эрана Хорнштейна из Научного института Вейцмана связала новый ген с ALS, но этот ген содержит мутации другого рода: Похоже, что они играют скорее оборонительную, чем наступательную роль в развитии болезни.

Ген, недавно связанный с ALS, находится в той части нашего генома, которую когда-то называли "нежелательной ДНК". Эта ДНК составляет более 97 процентов генома, но поскольку она не кодирует белки, ее считали "нежелательной". Сегодня, хотя эта некодирующая ДНК все еще считается биологической темной материей, уже известно, что она служит важнейшей инструкцией. Среди прочего, она определяет, когда включаются и выключаются гены в кодирующей ДНК - те, которые действительно кодируют белки.

Лаборатория Хорнштейна на кафедрах молекулярной неврологии и молекулярной генетики Вейцмана изучает нейродегенеративные заболевания, то есть болезни, при которых нейроны деградируют и умирают. Команда сосредоточила свое внимание на нашей некодирующей ДНК.


ALS является редким неврологическим заболеванием и поражает двигательные нейроны - нервные клетки, ответственные за контроль над добровольными движениями мышц, участвующих во всем - от ходьбы до разговора и дыхания. Нейроны постепенно отмирают, что в конечном итоге приводит к остановке дыхания и смерти. Одним из симптомов ALS является воспаление в областях мозга, связанных с отмирающими нейронами, вызванное иммунными механизмами в мозге.


Проблема в том, что при АЛС нейродегенерация становится настолько серьезной, что хроническая активация микроглии в мозге поднимается до чрезвычайно высокого уровня и становится токсичной. Таким образом, иммунная система в конечном итоге наносит ущерб мозгу, который она призвана защищать, что приводит к гибели еще большего количества двигательных нейронов.

Именно в этом и заключаются новые результаты, опубликованные в журнале Nature Neuroscience. Ученые из Вейцмана сосредоточились на гене IL18RAP, который, как давно известно, влияет на микроглию, и обнаружили, что он может содержать мутации, смягчающие токсическое воздействие микроглии.


Проанализировав геномы более 6 000 больных АЛС и более 70 000 людей, не страдающих АЛС, исследователи пришли к выводу, что вновь выявленные мутации снижают риск развития АЛС почти в пять раз. Поэтому у больных АЛС крайне редко встречаются эти защитные мутации, а у тех редких пациентов, у которых они присутствуют, болезнь развивается в среднем на шесть лет позже, чем у людей без мутаций. Другими словами, мутации, по-видимому, связаны с основным процессом ALS, замедляя развитие болезни.

Для подтверждения полученных результатов исследователи использовали технологию редактирования генов для введения защитных мутаций в стволовые клетки пациентов с ALS, что привело к созреванию этих клеток в микроглии в лабораторной посуде. Затем они культивировали микроглии с защитными мутациями и без них в одной посуде с двигательными нейронами. Оказалось, что микроглия, несущая защитные мутации, менее агрессивна по отношению к двигательным нейронам, чем микроглия, не имеющая мутаций.