В мутациях распространенной опухоли мозга обнаружили "переключатель"

Исследователи из Йельского института биологии рака прояснили роль повторяющейся раково-ассоциированной опухолевой мутации в глиобластоме мультиформной (ГБМ), самом распространенном и наиболее агрессивном типе злокачественной опухоли мозга. Результаты исследования были опубликованы сегодня в журнале Nature.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) часто мутирует в раковых опухолях и является важной и успешной терапевтической мишенью, особенно при раке легких. Однако, несмотря на то, что мутации EGFR встречаются примерно в 24% случаев ГБМ, лечение ингибиторами EGFR не было успешным при этом раке.

В новом исследовании группа ученых показала, что наиболее распространенные внеклеточные мутации, возникающие при ГБМ, не позволяют EGFR различать семь различных факторов роста, которые обычно активируют его. EGFR активируется, когда связывание фактора роста приводит к объединению двух рецепторов в димер. 

Различные факторы роста обычно стабилизируют димеры EGFR с различными структурами и кинетикой активации, которые по-разному подают сигналы, определяя или смещая клеточный результат. Одни останавливают рост клеток, другие (включая белок, известный как эпидермальный фактор роста [EGF]) способствуют ему. 

Команда из Йельского института биологии рака обнаружила, что мутировавшие EGFR, наблюдаемые в GBM, реагируют на все семь различных лигандов рецептора так, как будто они являются EGF, что вызывает тип димеров, которые подают сигнал, способствующий клеточной пролиферации.


В совместной работе лабораторий Леммона и Фергюсона института Анатолий Кияткин, научный сотрудник Йельского университета, обнаружил, что мутации в GBM снижают способность EGFR различать EGF и эпирегулин (EREG), другой фактор роста, который связывается с рецептором EGF в клеточных анализах.

Аспирант Чунь Ху, который является первым автором исследования, показал, что мутации позволяют EGFR образовывать прочные димеры в ответ на EREG и другие низкоаффинные лиганды. Используя рентгеновскую кристаллографию, Ху вместе с Карлосом А. Лече, студентом Йельского университета, показал, как две мутации в GBM изменяют процесс активации рецептора таким образом, что EREG приводит в действие тот же тип сигнального димера, который обычно наблюдается при использовании EGF.

Основываясь на этих результатах, исследователи предполагают важную роль измененной дискриминации лигандов EGFR в развитии мультиформной глиобластомы, с потенциальными последствиями для терапевтического воздействия на этот и другие виды рака. "Наши результаты демонстрируют прекрасное сочетание клеточной работы, биофизики растворов и кристаллографии, показывая, как крошечное изменение в боковой цепи аминокислоты может изменить направление биологии", - сказал Леммон.

На долю ГБМ приходится 48% всех первичных злокачественных опухолей мозга, и ожидается, что в этом году диагноз ГБМ будет поставлен более чем 13 000 американцев. Пятилетняя выживаемость пациентов с ГБМ составляет всего 6,8%, а средняя продолжительность выживания оценивается всего в 12-18 месяцев.